Применение андрогенов уходит своими корнями в далекое прошлое и насчитывает более двух тысячелетий. Однако пионером в этой области является немецкий физиолог A. Berthold. Его эксперименты в 1849 г. показали, что кастрация цыплят мужского пола предотвращает их развитие в петухов. Первооткрывателем заместительной терапии андрогенами по праву считается французский физиолог C. Brown-Séquard, предположивший в конце XIX века, что физическая слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек. Голландский биохимик E. Laqueur в 1935 г. впервые выделил «кристаллический мужской гормон». Немецкий биохимик A. Butenandt описал структуру тестостерона, а швейцарский химик-органик L. Ružička осуществил его синтез из холестерина, за что в 1939 г. ученые были удостоены Нобелевской премии. Дегидроэпиандростерон (DHEA) впервые был выделен из мочи человека A. Butenandt и H. Dannenbaum в 1934 г. Спустя 10 лет P. Munson и соавт. (1944) изолировали сульфат дегидроэпиандростерона (DHEAS), а в 1954 г. С. Migeon и J. Plager идентифицировали его в крови человека. Французский эндокринолог E.-E. Baulieu (1960) доказал, что прогормон образуется в надпочечниках.
До недавнего времени считалось, что мужские половые гормоны оказывают отрицательное влияние на созревание и рост фолликулов, рассматриваются как причина различных метаболических и функциональных нарушений. Наиболее значимым примером негативного эффекта с точки зрения репродукции является синдром поликистозных яичников, при котором гиперандрогения коррелирует с ановуляторным бесплодием, низким качеством яйцеклеток, нарушениями жирового и углеводного обмена.
В процессе продукции эстрогенов мужские половые гормоны являются предшественниками, поэтому важны для реализации репродуктивной функции и поддержания гормонального гомеостаза (обмена веществ) у женщин вне зависимости от возраста. Эстрогены образуются из тестостерона в фолликулярных клетках и клетках яичников, а также в периферических тканях. Секреция андрогенов регулируется гипофизом (отделом головного мозга) посредством выработки ЛГ и адренокортикотропного гормона. При нормальном менструальном цикле главными мужскими половыми гормонами являются тестостерон и дигидротестостерон. К прогормонам относятся DHEA, DHEAS и андростендион. Их андрогенные свойства проявляются после конверсии в тестостерон. Прогормон DHEA является одним из главных предшественников половых стероидов, синтезируется в сетчатой зоне надпочечников, в текаклетках яичников, а также в печени. В постменопаузе почти все эстрогены и андрогены производятся локально в периферических тканях-мишенях из DHEA. Тестостерон биологически малоактивен и слабо связывается с андрогенными рецепторами. Прежде чем подействовать на них в клетках органов-мишеней, тестостерон должен отделиться от белка—носителя и подвергнуться восстановлению в биологически активную форму — дигидротестостерон. Другим конечным метаболитом тестостерона является эстрадиол, количество которого в несколько раз меньше, чем количество тестостерона.
В отличие от мужчин у здоровых женщин детородного возраста ежедневно синтезируется в 20 раз меньше тестостерона (0,3 мг/сут). Менопаузальный переход сопровождается резким снижением продукции эстрогенов, в то время как уровень тестостерона и предшественников андрогенов уменьшается с возрастом постепенно. От рождения до середины третьей декады жизни у женщин (до 35 лет) продукция DHEA постепенно увеличивается. В 35 лет концентрация прогормона ~ на 20% ниже, а в 50 лет ~ на половину (50%) ниже таковой в 25 лет. Уменьшение происходит за счет истощения запаса фолликулов в яичниках и обратного развития надпочечников. В 70-летнем возрасте у большинства людей определяется не более 10% DHEA от максимального уровня в молодом репродуктивном возрасте. Несмотря на то, что секреция кортизола не снижается или даже увеличивается с возрастом, дефицит DHEA, постепенно возникающий в зрелом возрасте, приводит к клинико-биохимическому синдрому, названному адренопаузой. Адренопауза не имеет гендерной связи, а также не зависит от возраста наступления менопаузы.
DHEAS и DHEA свободно и непрерывно взаимопревращаются. Процесс катализируется специальными ферментами. Концентрация DHEAS не меняется в течение дня, в то время как секреция DHEA имеет суточный ритм, аналогичный секреции кортизола, но в отличие от последней снижается в утренний период. DHEAS является циркулирующей более стабильной формой свободного DHEA, так как не связан ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла. Концентрация «сульфатированного» DHEA в крови в 300 раз выше, чем свободного. Десульфатированная форма является биологически активной и может быть преобразована в половые стероиды. Оба предшественника являются наиболее распространенными «гормонами» в организме человека, влияют более чем на 150 восстановительных функций.
Канадский эндокринолог F. Labrie показал, что большая часть половых гормонов (в постменопаузе до 100%) образуется в периферических тканях-мишенях из предшественников стероидов надпочечникового происхождения. При наличии специфических ферментов в любой клетке DHEA трансформируется в андростендион и тестостерон, которые могут превращаться в эстрогены. Гормоны не покидают клетки и не проникают во внеклеточное пространство или общий кровоток.
Снижение продукции стероидов с возрастом является общим, связано с уменьшением секреции гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез. Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, плохим самочувствием, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью, часто сопряжен с низкими значениями общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов. Терапия андрогенами у женщин впервые проведена в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов. Спустя 10 лет после официального одобрения Европейским медицинским агентством тестостерона для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариэктомии (удаления яичников) началась новая эра применения андрогенов. В настоящее время тестостерон применяется при различных заболеваниях и состояниях у женщин как off-label лечение (лечение «вне инструкции») в комплексе с традиционной менопаузальной гормональной терапией или в виде монотерапии.
Исход программ вспомогательных репродуктивных технологий во многом зависит от состояния овариального резерва, а старение гонад является фактором риска «бедного ответа». При «выключении» функции яичников в протоколах ЭКО/ИКСИ снижается количество получаемых ооцитов, формируются эмбрионы худшего качества, что приводит к уменьшению частоты имплантации и живорождения. Несмотря на то что воздействие на самую раннюю стадию роста фолликулов является перспективным, ни один из методов претритмента (иммунотерапия, вазодилататоры, маточные релаксанты, аспирин, гепарин, гормон роста, натуральные эстрогены) в настоящее время не обладают выраженными преимуществами, чтобы получить статус клинической рекомендации высокого уровня доказательности.
В настоящее время более ¼ (26%) всех крупных центров ВРТ используют DHEA в качестве вспомогательного средства для ЭКО. Первый успешный опыт преодоления бесплодия у женщин с крайне низкими показателями овариального резерва (преждевременная недостаточность яичников) с использованием DHEA принадлежит греческим ученым L. Mamas и E. Mamas. Монотерапия прогормоном в дозе 50—75 мг/сут в течение 2—6 мес у пациенток со значениями ФСГ ≥30 мЕД/мл значимо снижает его концентрацию до 12,0—18,9 мЕД/мл, восстанавливает менструальный цикл и приводит к наступлению беременности в 100% случаев (n=5).
Основные эффекты прогормона у пациенток с субфертильностью включают увеличение количества ооцитов и вероятность оплодотворения, повышение доли эмбрионов хорошего качества и частоты наступления беременности, снижение доли выкидышей и частоты анеуплоидии.
Большинство исследований демонстрируют удовлетворительную надежность DHEA-добавок. Прогормон, как правило, хорошо переносится при пероральном приеме или подкожном введении в дозах от 25 до 1600 мг. У женщин зарегистрированы только минимальные побочные эффекты, такие как акне, себорея, рост волос на лице, припухлость лодыжек, а также повышение либидо и выносливости, возникающие при превышении суточной дозы 50—100 мг. Влияние прогормона в менопаузе может отличаться от такового в репродуктивном возрасте в связи с более выраженным андрогенным эффектом.
Используемые источники: Петров И.А., Дмитриева М.Л. и соавт. Дегидроэпиандростерон при недостаточности яичников (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016;22(6):24‑32.
