Если вы когда-нибудь задумывались, что половые клетки (яйцеклетки) у женщины возобновляются, то мне придется вас немного расстроить. Современная наука утверждает, что женщины рождаются с полным запасом яйцеклеток, который расходуется в течение жизни. Резерв состоит в основном из «спящих» (примордиальных) фолликулов, содержащих яйцеклетки, которые остановились на определенном этапе развития, а точнее в профазе I мейоза, и остаются в состоянии покоя до тех пор, пока не начнут свой рост. Каким образом происходит активация «спящих» фолликулов, пока еще не совсем понятно, но это отражает сложные процессы передачи сигналов между ооцитами и окружающими их клетками. В одной работе было показано, что если у мышей инактивировать специфический для ооцитов ген Pten на 10 хромосоме, это приведет к преждевременной активации пула «спящих» фолликулов, и далее к преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ). Может ли такая схема работать у человека, пока неизвестно.
В течение репродуктивной жизни женщины большинство фолликулов активируются и вырастают или погибают на разных этапах развития. Как только овариальный резерв (запас яйцеклеток) истощается, наступает менопуаза. У 95% женщин к 30 годам остается только 12% всего запаса фолликулов, а к 40 годам только 3%. У женщин одного возраста овариальный резерв может быть абсолютно разным, и находиться в диапазоне от нормального до сниженного или преждевременного истощения яичников. Сниженный овариальный резерв представляет собой промежуточное состояние, при котором резерв яичников не достигает нормального репродуктивного потенциала и способность к зачатию уменьшается. При сниженном овариальном резерве у большинства женщин нет никаких признаков или симптомов, но он очень часто выявляется среди женщин, планирующих беременность, тех , кто приходит ко мне на прием. Самые главные признаки сниженного овариального резерва – укорочение менструального цикла и снижение уровня эстрогена, что может вызывать такие симптомы, как приливы, сухость влагалища и т. д. Крайней формой снижения резерва является преждевременная недостаточность яичников (преждевременное истощение яичников), встречающаяся с частотой 1–3,7% в возрасте до 40 лет и 0,1% в возрасте до 30 лет.
Рекомендации по первичной профилактике сниженного овариального резерва включают изменение образа жизни, полезное для всех; отказ от курения, избегание воздействия токсинов, стрессовых факторов и т. д. Рекомендации по вторичной профилактике более разнообразны и включают методы сохранения фертильности (например, заморозка яйцеклеток или эмбрионов). К сожалению, в настоящее время не существует программ скрининга фертильностидля населения в целом, однако есть ситуации, в которых рекомендуется пройти обследование (например, семейное генетическое или хроническое заболевание). По словам вице-премьер РФ Татьяны Голиковой, с 2024 года стартует скрининг населения России для оценки репродуктивного здоровья. Однако, деталей нововведения, таких как стоимость, содержание и периодичность диагностики пока не сообщалось. Ждем.
Очень хочется, чтобы пациентки обращались вовремя, тогда у врача будет возможность провести эффективное лечение и сохранить фертильность женщины.
Итак, «спящие» фолликулы последовательно вступают в рост, хотя в конечном итоге только один-единственный достигает овуляции (редко два фолликула овулируют, тогда получаются разнояйцевые двойняшки). В течение более четырех месяцев рандомно выбранные фолликулы постепенно объединяются в когорту созревающих фолликулов. Таким образом, случайное пополнение преобразуется в эпизодическое созревание, что в конечном итоге приводит к установлению регулярного менструального цикла.
Лечение же бесплодия, или конкретно стимуляция суперовуляции, основана на последних двух неделях созревания фолликула. Эта стадия так и называется – гормонально-зависимая (первая стадия соответственно – гормонально-независимая). Практически все клинические и фармакологические исследования направлены на эти две недели, когда выборка фолликулов уже завершена. Однако, фолликулы, которые мы стимулируем, являются «продуктами» многомесячного созревания, происходящего при различных условиях в яичниках. В идеале, необходимо лечение, направленное на ранние стадии фолликулогенеза (формирования фолликулов), что, в том числе, улучшит стимуляцию яичников. На эту тему будет отдельная статья.
Что же такое овариальный резерв? Овариальный резерв – это широко используемый термин, который могут интерпретировать не совсем верно. То, что обычно называют овариальным резервом, на самом деле представляет собой лишь небольшую часть (4%) общего овариального резерва. Общий или тотальный овариальный резерв состоит из «спящих» фолликулов и в меньшей степени из растущих фолликулов. Последние отражают функциональный овариальный резерв.
Размер первоначального запаса фолликулов женщины от рождения до менархе (первой менструации) имеет большое значение, поскольку он отражает символическую отправную точку истощения фолликулов (хотя, конечно, значительная часть фолликулов погибает уже внутриутробно). Уоллес и Келси предполагают наличие от 35 000 до 2,5 миллионов фолликулов (в среднем 295 000) на яичник при рождении и значительно меньшее их количество к моменту менархе. (Wallace WH, Kelsey TW. Human ovarian reserve from conception to menopause. PLoS One 2010; 5:e8772.) Они описали модель формирования популяции фолликулов после зачатия и последующего снижения до наступления менопаузы. А также представили график кривой: процент тотального овариального резерва в возрасте от рождения до 55 лет. За 100% принимается максимальный овариальный резерв через 18–22 недели после зачатия. По их оценкам, у 95% женщин к 30 годам присутствует только 12% всего резерва, а к 40 годам остается только 3%.
Почему все это важно? Генетика во всех возрастах играет доминирующую роль в определении тотального овариального резерва. Фертильность (вероятность зачатия) и успех лечения бесплодия зависят от овариального резерва: чем ниже ОР, тем ниже шансы на зачатие. Поскольку тотальный и функциональный овариальный резерв снижаются с возрастом, шансы на беременность, следовательно, тоже снижаются. По мере уменьшения пула фолликулов меньшее количество фолликулов созревает и меньшее количество овулирует. Вместе с количеством снижается и качество ооцитов, показатели наступления естественной беременности и беременности после ЭКО, эффективность лечения бесплодия в целом. Кроме того, увеличивается вероятность анеуплоидии (неправильного набора хромосом) у эмбрионов и частота выкидышей, что в конечном итоге приводит к снижению частоты родов.
Значимость правильного определения овариального резерва. Поскольку большинство «спящих» фолликулов находятся на пути к запрограммированной гибели, фолликулы, которые вступят в рост представляют собой истинный овариальный резерв. Клинического инструмента для оценки таких фолликулов не существует. Как я уже упоминала, количество фолликулов, которые мы оцениваем на практике и часто называем овариальным резервом, на самом деле отражает относительно небольшую часть всех фолликулов, это функциональный овариальный резерв. Его оцениваем с помощью фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антимюллерова гормона (АМГ) и количества антральных фолликулов (АФК) на УЗИ.
Какие нормы овариального резерва? Антимюллеров гормон – один из главных показателей овариального резерва. Это гормон, секретируемый гранулезными клетками, которые окружают малые (до 4 мм) фолликулы в яичнике. Цифры зависят от лаборатории (каким методом выполнялось исследование), в практике мы используем пороговое значение АМГ >1,0 нг/мл — это норма. Экспрессия АМГ не зависит от других гормонов, поэтому аго можно сдавать на любой день менструального цикла. Уровни достигают пика в возрасте 25 лет и снижаются с возрастом (в противоположность ФСГ), причем уровень <1,0 мг/мл указывает на снижение резерва яичников, а очень низкие уровни можно наблюдать примерно за 5 лет до менопаузы.
Как я писала выше, фолликулы, которые становятся доминантными и овулируют, являются лишь «верхушкой айсберга». Только 0,1% яйцеклеток, присутствующих при рождении, доживают до овуляции. Примерно на 5-7 день 28-дневного цикла фолликул, имеющий наибольшее количество рецепторов ФСГ, становится доминантным, а оставшиеся фолликулы погибают. Уровни ФСГ колеблются на протяжении цикла, поэтому я рекомендую проверять его на 3-5 дни цикла. Кроме того, уровни ФСГ также могут меняться от цикла к циклу, поэтому лучше проводить тестирование в течение нескольких циклов, чтобы получить наиболее точное значение. Менее 10мЕД/мл: это идеальный диапазон ФСГ, особенно если вы планируете лечение бесплодия. 10-15мЕД/мл: уровень ФСГ высокий. Хотя он не может повлиять на естественное зачатие, такой уровень может предсказать плохую реакцию на стимуляцию. 15-25 мЕД/мл: уровень ФСГ слишком высокий. На этом этапе вы можете начать испытывать симптомы перименопаузы, даже если у вас все еще есть менструация и овуляция. 25+ мЕД/мл: уровень ФСГ чрезмерно высокий. Это может указывать на то, что яичники больше не работают должным образом и женщина приближается к менопаузе.
Подсчет количества мелких (2–10 мм) антральных фолликулов с помощью ультразвука на 2–4 день также является важным показателем овариального резерва. Норма – более 8 фолликулов в каждом яичнике.
Если у вас есть отклонения от нормы по одному или нескольким показателям, это повод записаться к репродуктологу! Особенно, если вы планируете беременность!
Получить мою подробную консультацию по данному вопросу можно на очном приеме, записавшись по тел. кол-центра 8-800-700-70-01 или через приложение Мать и дитя со скидкой 5%.
